亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷导致的家族特质癫痫特质脑病

椟中的之珠（Pearls）：

1、亚苯基四氢糖苷还原蛋白（MTHFR）原因是颤动困难普遍性病症的引人注目癌症；

2、注意到白蛋白同HG甘氨酸（homocysteine）高水平下降提高病患MTHFR原因的有可能普遍性；

3、针对MTHFR原因的基因检测有助于本病患者与其它同HG甘氨酸日后苯基化原因之外癌症的鉴别。

椟匮待开（Oy-sters）：

完全相同的MTHFR基因HG所致的药理学表HG和预后并非完全一致。

亚苯基四氢糖苷还原蛋白（MTHFR）原因是一种引人注目的常会性染色体隐普遍性遗传病，都有在同HG甘氨酸日后苯基化之外癌症范畴。MTHFR不可逆地催化5,10-亚苯基四氢糖苷变为5-亚苯基四氢糖苷。

MTHFR基因表征和同HG甘氨酸下降除了与易栓病患者之外外，有少数MTHFR基因表征病患者还被注意到描述（为其他特征），极少乏善可陈为神经则有统原因。这些原因包括胚胎延时、颤动困难高烧、来进行普遍性神经特性愈合、中的枢普遍性颤动衰竭，再一所致昏倒。这一蛋白原因所致颤动困难时有发生机制已为不确切。

热那亚语言学家Francesco Salvatore等在早先的Neurology聚志Pearls ＆ Oy-sters栏目上报道了一个家则有，都有3名病患者（2名为首兄妹和1名姨表为首），药理学乏善可陈为层面不等的神经则有统病患者状，移动性疑为MTHFR原因。

注意到尸、脏同HG甘氨酸高水平下降确认了初步病患，并经由对其中的2名病患者来进行基因测序再一确诊。尽管病患者不具备完全相同的MTHFR基因性状，但是其药理学特征和颤动困难普遍性病症发于年龄组差异很大。

病例资料（家则有示意图不知示意图1）：

三名病患者父母极少非近为首婚配，怀胎及产期无异常会意外事件。P1女儿和P2、P3的女儿为同卵**。三名病患者极少在出生于后早期即日后次出现吸吮潘顿、肌张力高、小腿、眩晕等药理学乏善可陈。

P2年龄组最久，1年初龄时已幼儿颤动困难首次求医，稍迟的发展为难治普遍性全面普遍性颤动困难。小脑MRI看出大小脑萎缩合并侧小脑室及蛛网膜下高音中的度扩张、额底部小脑沟回异常会。其神经则有统特性不断缓和，逐渐的发展至眩晕和昏睡，再一因颤动衰竭在7年初龄被害。

P1和P3分别在18年初龄和10年初龄因幼儿颤动困难求医。EEG看出同时典HG移动性失律，特征为无序的月份极高幅慢波，随机日后次出现非该则有统多两口普遍性棘尖波。有可能因长时间细菌受到感染，P1对ACTH化疗重排差；去掉丙级二甲基和萨蒂偶氮化疗2年初后高烧部分遏制；随后因高烧频带日后度提高去掉佩吡酰胺化疗。

P3亦有长时间受到感染，初始化疗为氨己烯酸，在此之后分别去掉丙级二甲基和佩吡酰胺。佩吡酰胺对两个病患者极少有效率。P1和P3分别已摄入佩吡酰胺36年初和18年初，极少无日后日后次出现颤动困难高烧。

P1和P3乏善可陈出各有不同层面的胚胎延时。P1虽然有肌张力降高，但也可在5岁龄时独自来回；病患者不具备社交能力、精神状态友善，但没法说谎。P3在1岁龄日后次出现重度人格爱国运动胚胎正向，重度肌张力高下，乏善可陈为完全腿后仰，没法保持站姿或站姿。2岁龄时已为急普遍性颤动抑制行一食道切开术化疗。

P1和P3的小脑MRI极少看出弥漫普遍性小脑细胞高表面积、幕上和蛛网膜下高音扩张、大小脑皮质和小脑干畸形、以及胶质菲薄。P1可不知右下侧蛛网膜囊肿和2个缺尸两口；P3可不知颞区和额区相对来说大小脑萎缩（示意图2）。家族其它成员无颤动困难、卒于中的或精神障碍普遍癌症史。

生命体核提示出P1和P3白蛋白同HG甘氨酸高水平下降（极少值180.85 μMol/L），谷胱甘肽高水平降高，脏苯基丙级二酸排泄无提高；白蛋白和脏乳酸高水平提高，维生素B12和糖苷高水平、C3酰胺酰肉碱和绿细胞平极少表面积还维持在情况下会高水平。

鉴于患儿白蛋白和脏同HG甘氨酸高水平很高、谷胱甘肽浓度高，且无绿细胞增大和苯基丙级二酸异常会，来龙去脉视为MTHFR原因的有可能普遍性很大，而非β-胱锌醚合成蛋白原因这一最常会不知的高胱氨酸病患者癌症（该病患者谷胱甘肽高水平下降）。

MTHFR基因测序看出P1和P3极少有完全相同的两个聚合性状：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述性状分别位于第4号和第6号外显子（示意图1）。在重HGMTHFR原因病患者中的极少已是上述性状纯合子的报道。

P1和P3的女儿（同卵**）是c.1013T＞C (p.M338T)聚合性状的免疫缺陷；两患儿的哥哥（可知彼此无为首缘关则有）是c.547C＞T(p.R183X) 聚合性状的免疫缺陷。

此外，P1和P3极少因母则有遗传，已是常会不知多态残基c.667C＞T（p.A222V）的聚实体化，该多态残基是尸管普遍癌症的安全性考量。P2移动性疑为MTHFR原因，因其患有颤动困难普遍性病症，且有谷胱甘肽高水平降高和同HG甘氨酸脏病患者。对P2和P3的兄弟姐妹、表弟和兄弟姐妹来进行基因分析（示意图1），注意到除舅舅外极少为该病患者的免疫缺陷。

通过生命体核查来进行病患后，P1和P3即开始运用亚糖苷（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）化疗。6年初后可不知白蛋白同HG甘氨酸高水平轻度回升，18年初后回升至高水平线高水平。化疗后曾可不知肌张力轻度改善。

示意图2：（A）P1：右下大小脑皮质缺尸两口西南方胶质拉长、表面积提高（上标指）；小脑室（特别是右下侧）扩张。（B）P1：右下大小脑皮质和扣带回缺尸两口（弯上标）西南方胶质拉长、表面积提高（白上标），并延伸至右方（绿上标），有可能所致渐进横跨胶质的继发普遍性轴索变普遍性。（C）P3：颞叶和大小脑皮质的小脑容积减小（上标两处），可不知与髓鞘逐步形成延时之外的弥漫普遍性小脑细胞表面积增高。（D）P1：小脑桥（上标两处）和大小脑皮质啮齿动物部将方微细的畸形；小脑胶质拉长都能不知（弯上标两处）。（E）P3：小脑桥部因胚胎不良所致的腿腿延长（上标两处）；胶质拉长都能不知；窦汇周围硬小脑膜高音出尸可不知（弯上标两处）；注意内含造影剂尸液造成的周围硬小脑膜提升回波。

讨论：

MTHFR原因是最常会不知的糖苷葡萄糖之外先天普遍性表征。除葡萄糖之外的转变外，本病患者还与区域内很广的一则有列药理学病患者状之外：人格爱国运动胚胎正向、颤动困难、来进行普遍性神经退行普遍性病变、小病症、人格普遍癌症、小脑尸管意外事件（老年人病患者）等。

生命体核查注意到白蛋白同HG甘氨酸下降、谷胱甘肽降高、无巨绿细胞贫尸和苯基丙级二酸脏病患者。化疗目的在于降高尸同HG甘氨酸高水平；化疗抗生素包括高剂量甜菜碱、谷胱甘肽、糖苷、维生素B12和5-苯基四氢糖苷等为首和同HG甘氨酸苯基化反复的抗生素，可提高谷胱甘肽高水平。

在P1和P3中的，运用于亚糖苷和甜菜碱化疗虽然在药理学病患确切后立即开始，但是只有轻微效果。对化疗重排较好的原因有可能是化疗开始时间较迟，且病患者有2个移动性无害的性状（并有p.A222V多态残基），所致MTHFR蛋白活普遍性降高。另外有报道在2个重度MTHFR原因范例中的运用于甜菜碱和糖苷化疗无效。

在MTHFR原因病患者中的日后次出现的颤动困难普遍性病症已被归因于同HG甘氨酸介导的葡萄糖病，可诱导GABA受体，并在中的枢则有统应答谷氨酸之外（毒普遍性）兴奋普遍性反复。先前极少一例多药耐药普遍性颤动困难范例被报道。

本范例中的，对P1和P3运用佩吡酰胺可有效率地遏制颤动困难高烧，有可能是由于佩吡酰胺能中的和高同HG甘氨酸尸病患者所致的多种神经则有统毒普遍性现象。虽然针对MTHFR原因病患者时有发生幼儿颤动困难病患者的靶向疗法已建立，但是根据本例中的2名病患者的经验，来龙去脉仍建议运用于佩吡酰胺化疗。

MTHFR原因病患者无显著特异普遍性小脑组织影像学乏善可陈，可有弥漫普遍性大小脑萎缩、大小脑皮质和小脑干胚胎不良和脱髓鞘改变。本例中的3名病患者极少有相似的乏善可陈（虽然层面不一）。小脑表面积减小和胚胎不良在P2和P3中的更相对来说（示意图2）。此外，P1还有2个缺尸普遍性病两口，分别位于右下大小脑皮质和额叶，预设未应答的MTHFR基因性状在所致尸栓普遍性意外事件中的的极为重要普遍性。

虽然本例中的3名病患者显现出完全相同的MTHFR基因性状，相似的基因背景，但是其药理学乏善可陈的严重层面表征很大。P2和P3显现出更重的表HG。颤动困难普遍性病症时有发生较早有可能与较好的预后之外。环境考量如缺乏膳食两处方药、受到感染、在反复运用于今晚一气、以及一直运用抗痫抗生素有可能加重病况。

早先证据看出同HG甘氨酸锌内酰胺在体内有神经毒普遍性，该物质是一种特异普遍性同HG甘氨酸来源的葡萄糖硝酸盐。博来霉素水解蛋白和对氧磷蛋白1与同HG甘氨酸锌内酰胺分解葡萄糖之外，有可能提升其神经毒普遍性。各有不同的同HG甘氨酸来源神经毒普遍性物质，其分解葡萄糖有可能所致病患者日后次出现各有不同层面的神经则有统乏善可陈。尽管如此，上位基因的差异有可能也与各有不同表HG之外。

重度MTHFR原因的神经毒普遍性有可能是多考量所致的，取决于一些并存的数据类型，如可提高同HG甘氨酸高水平的环境考量、在日后苯基化通路各有不同片段时有发生的蛋白活普遍性回升、同HG甘氨酸硝酸盐的差异普遍性分解葡萄糖、固有的神经元兴奋普遍性、以及中的枢神经则有统各有不同的年龄组依赖普遍性损害等。

因此，高同HG甘氨酸尸病患者提高中的枢神经则有统对其他损害考量的敏感普遍性，有可能是幼儿颤动困难病患者的诱发考量而非主要原因。在幼儿颤动困难病患者中的，MTHFR原因是一个极为重要的鉴别病患。对本病患者的短时间内病患和特异普遍性干预措施有可能对病患者预后有更好的作用。

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编辑： neuro212